诺华第一个CAR-T药物负责人转战通用CAR-T，新东家的多靶点实体瘤疗法有望第一个获批丨医麦猛爆料

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2019年5月30日/医麦客 eMedClub/--近日，生物技术公司Atara Biotherapeutics宣布，诺华(Novartis)肿瘤事业部细胞与基因分部高级副总裁兼全球主管Pascal Touchon将出任该公司首席执行官兼总裁。

这不禁让人想起Usman "Oz" Azam的离职。Azam于几年前离开诺华，同时也卸下这家瑞士大型制药公司细胞和基因治疗部门主管的职位，执掌另一家T细胞生物技术公司 - Tmunity。

发布会结束时，Atara全球研发主管Dietmar Berger宣布辞职。他没有透露更多细节，只是说他已经去“寻找其他机会”了。Berger是罗氏/基因泰克的资深员工，一年前才成为这家生物技术公司的全球研发主管。

Mizuho biotech的分析师表示，“似乎(大多数)投资者认为他想成为首席执行官，但由于没有得到这份工作，现在他要离开了。”

Kymriah负责人转战下一代CAR-T

▲ Pascal Touchon（图片来源：Chicago Tribune）

Pascal Touchon，曾帮助领导了Kymriah的推出。Kymriah是第一种在美国和欧洲获得批准的CAR-T药物，由患者自己的T细胞制成的自体产品 - 预计将获得重磅炸弹收入，但由于制造业的不稳定性，销售额受到了影响。

Touchon非常清楚诺华Kymriah的困境。

最近，他担任诺华肿瘤事业部细胞与基因分部高级副总裁兼全球主管，并作为肿瘤学执行委员会成员，负责Kymriah的全球推广 - 确保主要市场的监管审批和报销，扩大全球CAR-T制造和技术业务，并监督多项新的临床研究。在担任该职位之前，Touchon曾担任诺华肿瘤学战略和业务开发的全球主管。Touchon之前曾在Servier、Sanofi和Glaxo工作过。

现在，他从一家市值2200亿美元的大型制药公司跳到市值10亿美元的生物技术公司。

相比较于传统的CAR-T细胞疗法，Atara独创的“off-the-shelf”T细胞免疫疗法是利用健康人群的PBMCs(人外周血单个核细胞)，经基因改造技术，变为具有精确靶向、适用各类人群的通用型的“off-the-shelf”细胞毒性T细胞。具有无需个体化制备、扩增快速、安全性和有效性更好的优势。

此外，Atara拥有位于加利福尼亚州千橡市的制造工厂，帮助其灵活生产多种T细胞和CAR-T免疫疗法。

Touchon将于6月24日开始他的任期。Atara首席独立董事Carol Gallagher表示:“我们很高兴Pascal Touchon将成为Atara的下一任首席执行官。”

“他在肿瘤学方面的领导能力、CAR-T的开发和全球商业化经验，使他成为领导Atara的理想人选。我们相信Pascal将细胞和基因免疫治疗团队联合起来的能力将有助于指导未来几年的策略和执行，并使Atara能够进一步实现其改变重症患者生活的使命。”

Atara：同种异体T细胞疗法领军者

目前，Atara公司研发进度最快的T细胞免疫疗法是tab-cel(tabelecleucel, ATA129)，其用于治疗Epstein-Barr病毒(EBV)相关的移植后淋巴增殖性疾病(EBV +PTLD)，以及包括鼻咽癌(NPC)在内的其他EBV相关的血液和实体瘤，且这些患者先前接受过利妥昔单抗治疗后无效。现已进入III期临床，有望成为第一款获批上市的“off-the-shelf”T细胞免疫疗法产品。

▲ 图片来源：Atara

另外，公司还在开发针对多发性硬化症(MS)的ATA190和ATA188两种T细胞免疫疗法以及针对BK/JCV的ATA621，针对巨细胞病毒(CMV)的ATA230，针对肾母细胞瘤(WT1)的ATA520以及针对HPV的ATA368。其中用于巨细胞病毒血症及免疫系统受损伤患者治疗的 ATA230已经于2017年9月获得美国 FDA 授予的孤儿药资格认定。

▲ T细胞免疫疗法研发管线（图片来源：Atara官网）

雄心：下一代CAR-T

Atara与追求下一代CAR-T药物的其他参与者类似 - 正致力于设计T细胞靶向多种靶点，以解决多种细胞类型的癌症，这些细胞通常会对治疗产生抗性 ，如急性髓性白血病和B细胞恶性肿瘤。

早在2012年，Atara就从安进公司剥离出来，并在那之后不久就把肾脏疾病作为首要任务。这个计划在2015年出了岔子，当时其肾脏候选疗法在一项中期研究中失败，迫使Atara改变方向，加大对肿瘤学的关注。

该公司的战略目前集中于其下一代CAR-T产品，该产品正在与纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)一起开发。

今年1月，Atara获得了MSK针对实体瘤的间皮素靶向CAR-T免疫疗法的全球许可。双方将开发下一代间皮素靶向CAR-T细胞疗法，通过使用新型1XX CAR信号域以及PD-1完全阻断性受体(DNR)的检查点抑制技术，以治疗间皮素相关实体瘤。

间皮素(mesothelin, MSLN)是一种实体瘤相关抗原，在侵袭性实体瘤细胞表面高水平表达，包括间皮瘤、三阴性乳腺癌、食道癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。

▲ 间皮素相关癌症（图片来源：Atara）

PD-1 DNR是被修饰的PD-1受体，缺乏免疫抑制功能，被设计用于增强实体瘤CAR-T治疗的功效，且不需要开发利用与PD-1检查点抑制剂组合的CAR-T疗法。动物模型已经证明，具有PD-1 DNR的CAR-T免疫疗法对抗实体瘤的活性增强。

预计开发将在自体环境中开始。

▲ 下一代间皮素靶向CAR-T项目（图片来源：Atara）

值得注意的是，MSK研究者发起的间皮素靶向CAR-T疗法的I期研究(NCT02414269)正在进行中，这也是上述的下一代间皮素靶向CAR-T疗法的基础。

MSK的Prasad Adusumilli博士及其团队测试了以间皮素为靶点的CAR-T细胞 - IcasM28z，其中包括第二代CD28共刺激MSLN CAR和Icaspase-9安全基因 - 一旦毒性激增，可以通过激活该开关杀死所有CAR-T细胞。

今年3月，美国癌症研究协会(AACR)年会上提供了新的早期数据，显示对抗实体肿瘤的希望。

试验共纳入21例晚期实体瘤患者(19例恶性胸膜间皮瘤，1例转移性肺癌，1例转移性乳腺癌)，其中40%的患者此前接受过三种或三种以上的治疗。为期38周的评估中，观察到13名患者外周血中的CAR-T细胞持续存在，并且它们的存在与血液中间皮素相关肽水平降低50%以上以及影像学研究中肿瘤消退的证据有关。

1例间皮瘤患者接受了治疗性手术，并接受了胸部放射治疗。Adusumilli说:“在确诊20个月后，病人的情况很好，没有进一步的治疗。”

同时，14例患者给予PD-1检查点抑制剂。这是因为CAR-T细胞在大型肿瘤中会受到抑制或功能衰竭；临床前试验表明它们可以被PD-1药剂重新激活。试验使用抗PD-1药物治疗21个周期后，2名患者分别在60周和32周的PET扫描上有完全的缓解反应，这些反应正在进行中；5例部分反应，4例病情稳定。

重要的是，试验没有观察到高于2级的CAR-T细胞相关毒性。而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征(常见副作用)。

这并不是间皮素作为CAR-T 细胞疗法抗原靶点的先例。

2015年AACR年会上，宾夕法尼亚大学的研究人员宣布利用间皮素作为靶点构建的CAR-T细胞成功用于胰腺癌的治疗，6名参与治疗的患者均有效，显示了CAR-T在实体瘤治疗上同样具有着广阔的前景。

最近，宾大艾布拉姆森癌症中心肺癌免疫学转化中心获得美国国立癌症研究所(NCI)1070万美元的项目资助，项目研究致力于提高对抗实体瘤的CAR-T细胞疗法的有效性。其中临床试验项目之一，就是探索新设计的高效抗间皮素CAR-T细胞的治疗效果。

除了间皮素项目外，Atara还正在研究基于新型共刺激技术的双靶点CAR-T(ATA2321)用于治疗急性髓性白血病、多靶点CD19-CD20-CD22 CAR-T(ATA2431)用于治疗B细胞恶性肿瘤、多靶点CD19同种异体CAR-T(ATA3219)用于治疗B细胞恶性肿瘤，以及针对自身免疫性疾病和传染病的未公开靶点CAR-T计划。

概括起来，Atara的下一代CAR-T计划的关键词有：实体瘤、多靶点、更广泛的适应症类型，相信这也是获得新任CEO青睐的重要原因。

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参考出处：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-kymriah-lead-jumps-ship-to-t-cell-biotech-atara-as-biotech-s-r-d-chief-quits

https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-after-blood-cancer-successes-car-t-treatments-see-inroads-for-solid-cancers

https://endpts.com/atara-brings-on-novartis-vet-to-replace-founder-ciechanover-as-chief/

http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_256683.html

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